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【青年“卓”越说】PARP抑制剂的前世 今生 和未来

发布时间:2019-08-30  来源:   
2019-08-30  河南医药网

  提到PARP抑制剂,大家都知道,目前非常火热,也堪称 卵巢癌治疗史上 30 年磨一剑的重磅产品。

  第一位嘉宾是来自郑州大学第一附属医院的贾艳艳教授,贾艳艳教授医学博士、副主任医师,硕士生导师,专业方向:妇科肿瘤和妇科内分泌。

  第二位嘉宾是来自郑州大学第三附属医院的杨立教授,副教授,副主任医师,硕士生导师,郑州大学第三附属医院妇二病区副主任,美国哈佛大学附属麻省总医院访问学者。

  第三位嘉宾是来自河南省肿瘤医院的荣方方教授,河南省肿瘤医院妇科肿瘤临床研究负责人。

 

  问题一:什么是RARP?什么是RARP抑制剂?

  贾艳艳:PARP 是一种酶,全称是“聚腺苷二磷酸核糖聚合酶“。1964 年 Pierre Chambon 等人正式发现 PARP 酶。在此之后的 20 年里,科学家们不断深入研究 PARP 酶的生物学功能,发现其参与 DNA 修复功能,并且是 DNA 单链断裂进行有效修复的必需物质。在 DNA 修复通路中起关键作用。

  而 PARP 抑制剂就是让 PARP 酶没法正常工作的一种物质,当DNA的损伤得不到修复,细胞就会死亡。PARP抑制剂就是通过这种方式来抑制癌细胞。

  问题二:RARP抑制剂的作用机制是什么?

  杨 立:在了解机制之前我们先要弄清楚 PARP 抑制剂合成致死的背景知识。有两点知识我们需要先说明一下,第一点,PARP 酶的作用是参与到 DNA 单链断裂后的损伤修复。第二点,BRCA1/2基因参与到了基因的同源重组修复,也就是DNA双链断裂后的修复。这两种 DNA 损伤修复机制保障了遗传物质复制、细胞分裂过程的顺利进行。两种修复机制中的任何一种发生障碍时,另一种可以代偿修复。如果细胞的这两种 DNA 损伤修复能力同时受到抑制,则可能发生细胞的凋亡。

  基于这些理论,在 BRCA 基因突变的肿瘤细胞中,本身已经存在同源重组修复缺陷,此时再应用 PARP 抑制剂,就能够同时使两种 DNA 损伤修复途径均出现障碍,进而促进肿瘤细胞的凋亡,发挥更强的抗肿瘤作用,也就是所谓的“合成致死”作用机制,而这个机制,就是 PARP 抑制剂杀灭肿瘤细胞的主要机制。

  问题三:目前有哪几种RARP抑制剂?

  荣方方:目前,国外上市的 PARP 抑制剂主要有 3 种,分别是奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼。并且已批准应用于卵巢癌的临床治疗。在 Study19、NOVA 研究和 ARIEL3 研究中,奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼均使铂敏感复发卵巢癌患者显著获益。因此均获批用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证。其中,奥拉帕利获批上市最早,FDA在2014年批准3线及以上复发卵巢癌患者的单药治疗;2017年批准用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗;2019年1月被NCCN指南推荐用于一线卵巢癌患者维持治疗。其中,Study19 研究是目前开展时间最早,随访时间最长,安全性数据累积最多的临床研究。

  问题四:RARP抑制剂目前在国内获批的适应症是什么?

  贾艳艳:目前RARP抑制剂在国内的适应症为:铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。2018 年8 月,中国食品药品监督管理局(CFDA)批准了该适应症;目前在中国唯一获批上市的 PARP 抑制剂还只有奥拉帕利,也期待更多的RARP抑制剂能尽快进入临床,造福广大卵巢癌患者。

  问题五:卵巢癌治疗除了手术、化疗,还有维持治疗,维持有什么意义?

  杨 立 :众所周知,卵巢癌是一种发现晚、容易复发的难治性肿瘤,五年生存率较低,我们女性朋友中,发病率排名第一的恶性肿瘤是乳腺癌,而,卵巢癌五年生存率也只有乳腺癌的50%。为了提高卵巢癌患者的生存率,我们临床医生就需要改变目前的治疗模式,不能仅仅是手术+化疗,维持治疗就是其中的重要“策略”。而,维持治疗目前也有很多“策略”,比如一线治疗后的维持治疗,以及复发后的维持治疗。维持治疗的意义在于保证患者生活质量的前提下,延长无进展生存期,延长无化疗间期,为下一步治疗提供更多机会,从而延长患者的总生存期。在这个背景下,由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发起,经过好多国内专家的反复讨论,发布了中国第一部卵巢癌维持治疗的专家共识。共识指出,维持治疗有很多方法,PARP 抑制剂是目前最有效、PFS(无进展生存期) 延长时间最久、患者获益最大的维持治疗药物。当然,除此以外,血管靶向治疗,甚至是化疗、内分泌治疗,也可以使患者有一定获益。

  问题六:针对复发的患者,使用 RARP 抑制剂维持治疗,为什么是铂敏感的而不是 BRCA 突变的患者?

  荣方方: 我们知道, 目前国内唯一获批 RARP 抑制剂是奥拉帕利,适应症为:适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。那么,其实奥拉帕利最早获批的也是BRCA 突变既往接受过三线或三线以上化疗的晚期卵巢癌;之所以有这个变化是和RARP 抑制剂作用机制相关,其实同源重组修复缺陷-HRD 的患者都可以从RARP 抑制剂治疗中获益,但 HRD 测定在我们国家尚未完全成熟, 铂敏感基本可以代替 HRD 的检测,而 BRCA1/2 只是 HRD 众多基因中的两个,除此外还有 CDK12、RAD51C、RAD51D 等,所以铂敏感可以更好的预测 RARP 抑制剂获益人群。

  问题七:对于铂敏感复发的患者已经看到有比较好的疗效,在一线的维持治疗中有哪些依据?

  贾艳艳 :关于 RARP 抑制剂在铂敏感复发卵巢癌方面维持治疗的疗效,从奥拉帕利去年 8 月份在中国上市到现在已经近一年的时间,大家已经非常了解了。那奥拉帕利在一线维持方面的临床试验主要有 SOLO1 研究及 PAOLA-1 研究,其中 SOLO1 入组的是 BRCA 突变的人群,三年无疾病进展从安慰剂组的 26.9%,提高到维持组的 60.4%;还有维持组 PFS 还没有随访到,预计50个月以上,安慰剂组13.8个月,PFS预计延长 36 个月,明显延长患者无化疗间期,提高了患者生活质量;PAOLA-1研究入组患者,不论 BRCA 突变状态,实验组是奥拉帕利+贝伐单抗维持,安慰剂组是贝伐单抗维持,已经取得阳性结果,2019 年 ESMO 会议上将公布该实验具体数据,届时针对 BRCA 突变情况进行分层分析,我们期待试验结果。

  问题八:在治疗中RARPI的维持治疗数据有哪些?

  杨 立:纵观全球,奥拉帕利在美国是有治疗适应症的,它的适应症是针对3线复发的卵巢癌患者,同时伴随BRCA 突变的患者人群。而当时在美国,之所以能够获批该项适应症,是基于一项临床研究的数据结果,这项研究的编号是STUDY42,该研究结果显示ORR(总有效率)为 34%。另外,还有一项临床研究,编号是 STUDY4, STUDY4研究也证明,针对铂敏感复发的患者,如果有 BRCA 突变,奥拉帕利治疗效果显著;同时,该研究也显示,对于BRCA 没有突变的患者,奥拉帕利+抗血管生成治疗, 联合组对比単药组,PFS (无进展生存期)从 5.7 个月延长到 16.5 个月,中位 OS(总生存期) 从 23 个月延长到 37.8 个月,统计结果是相当可观的,该研究提示没有突变的患者,RARP 抑制剂联合抗血管生成治疗 疗效显著提高。

  此外,还有一些临床研究,比如今年 ASCO 会议上公布数据的SOLO3、CLIO (克雷奥)研究,也取得了较好的数据。在这里,我解释一下,ASCO 会议就是美国临床肿瘤学会年会,在该年会上宣布的 SOLO3试验数据,它的入组患者为 BRCA突变、接受过2 线以上铂类化疗的卵巢癌患者,同时,这些患者ECOG PS 0-2(体能评分在0-2分),结果显示,奥拉帕利治疗组较非铂化疗组,不管是所有人群还是亚组分析, 奥拉帕利组都优于非铂化疗组;年会上公布数据的另一项研究,CLIO (克雷奥)研究,它是针对铂耐药卵巢癌患者的一项随机 II 期临床研究试验,该试验结果显示 BRCA不同突变状态的卵巢癌患者,它的ORR(客观缓解率)奥拉帕利达到18%,而化疗组患者只有 6%,奥拉帕利疗效提高了2倍。

  未来呢,我们也期待 RARP 抑制剂可以联合抗血管生成治疗,或者联合免疫抑制剂,使更多的铂耐药卵巢癌患者,她们的客观缓解率有所提高。

  问题九:目前关于RARPI的临床试验贯穿了卵巢癌治疗的全程,哪个阶段的人群从中获益更大?

  荣方方:从刚才贾艳艳教授谈到的数据来看,肯定SOLO1数据最好,无进展生存时间获益最长,说明越早维持治疗获益越大。对于BRCA基因突变的患者,一线手术化疗之后就直接使用奥拉帕利维持治疗为最好的时机,也能获得最好的疗效。当然,前提是患者的经济条件允许。如果是错过了一线维持治疗的时机,患者复发后再继续维持治疗也会获益,但最佳时机还是初始治疗后的维持治疗。

  问题十:奥拉帕利的研究数据与其他 RARPI 有哪些差异?

  贾艳艳:目前已知的 PARP 抑制剂有奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利,从全球获批的适应症方面来看,奥拉帕利获批的适应症更广一些,包括初治卵巢癌的维持治疗、铂敏感复发卵巢癌的维持治疗,还有铂耐药复发或后线卵巢癌的治疗,而尼拉帕利和卢卡帕利只获批了铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。

  在疗效上看(Staropoli N, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Nov;131:83-89) 2018 年 META 分析显示,三个 PARP 抑制剂 PFS 获益无差异,

  在安全性方面,从临床研究报道的数据来看,奥拉帕利整体的不良反应发生率相对较低,尤其是 3 级以上的血液系统方面,包括血小板的减少、中性粒细胞的减少和贫血的发生率,奥拉帕利明显低于尼拉帕利。当然,并不是奥拉帕利就没有副作用,在使用过程中这几点也是需要特别关注的。

  问题十一:RARPI未来还有哪些研究?

  杨 立: 目前进展到Ⅲ期临床试验的研究,主要是针对PARP 抑制剂联合抗血管生成药物,还有咱们免疫检查点抑制剂方面的。基础研究表明,当使用抗血管生成药物时,可以造成肿瘤缺氧环境,同源重组相关基因的表达下调,从而造成相对的同源重组缺陷,即咱们所谓的诱导HRD(同源重组缺陷)。

  因此,与抗血管生成药物联合应用,可以增加肿瘤对PARP抑制剂的敏感性。

  目前最主要的研究是 PAOLA-1 研究,该研究是一项 3 期临床试验,是想通过评估奥拉帕利联合贝伐珠单抗,用于一线卵巢癌患者的维持治疗,来了解它的临床效果,它入组的患者不考虑 BRCA 基因是否突变。PAOLA-1 研究数据可能会在 2019 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布,还是很值得咱们期待和关注的;

  另外,目前还有正在进行的编号为MK7339的临床研究试验,它是一项大型的3 期临床研究,是PARP 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合,包括奥拉帕利与帕博利珠单抗(PD1)联合应用于 BRCA 阴性患者一线治疗和维持治疗,我们也很期待结果的。

  所以,从目前来看,对于 PARP 抑制剂的研究仍旧处于相对早期的阶段,有非常多极具潜力的方向等待探索和解答,不久的将来,这些不同的临床研究结果将会陆续公布,期待给更多的卵巢癌患者带来希望。

  问题十二:RARPI在卵巢癌的相关的应用很丰富,在其他肿瘤方面有哪些数据?

  荣方方: 目前在卵巢癌领域最令人振奋人心的莫过于2018年SOLO1研究的中位PFS超过50个月这样的一组数据,让卵巢癌患者看到了临床治愈的希望。在 2019 年美国肿瘤大会(ASCO)上,PARP 抑制剂可以说继续大放异彩, 特别是关于奥拉帕利一些研究数据的报道,除了前面提到过的关于卵巢癌的研究数据以外,还包括了胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等。

  首先,胰腺癌的 POLO 研究结果显示,奥拉帕利一线维持治疗含铂化疗后疾病未发生进展的胚系 BRCA 突变的转移性胰腺癌患者,疾病无进展生存期翻倍(7.4vs3.8 个月)。对于胰腺癌患者,这堪称是 20 年来的新希望。

  其次,在前列腺癌方面,阿斯利康/默沙东宣布了奥拉帕利在转移去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中开展的一项代号为 PROfound 的 III 期研究到达了主要终点,显示奥拉帕利相比恩杂鲁胺或阿比特龙,可以使 BRCA1/2 或 ATM 基因突变(HRR 基因突变的一个亚型)患者的放射学无进展生存期(rPFS)得到统计学意义和临床意义上的显著改善。

  最后,在乳腺癌方面,奥拉帕利是首个 FDA 批准用于携带 gBRCA 突变的 HER2- 转移性乳腺癌的 PARP 抑制剂;在今年 ASCO 年会上的乳腺癌口头报告专场,随机II 期研究 GeparOLA 研究公布了其最新结果,这一研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系 BRCA 突变及 HRD 高评分的 HER2-乳腺癌患者,探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类用于新辅助治疗的疗效。

  专家简介:

 

  任芳、现任郑大一附院妇科副主任、副教授,副主任医师,哈佛大学附属麻省总医院联合培养博士。

  现兼:任河南省抗癌协会妇科肿瘤青年专业委员会副主任委员,河南省医师协会妇产科医师分会青年委员会副组长,河南省医学会妇科肿瘤分会委员,河南省医学会妇产科分会绝经学组成员,河南省抗癌协会青年理事会常委,中国优生科学协会生殖道疾病临床诊治分会委员、全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会女性生育力保护学组委员、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤整形外科与功能性外科分会青年委员、河南省妇幼保健协会第二届理事会理事河南省微创外科专业青年委员会委员等。

  从事妇产科临床、教学及科研工作10余年,具有丰富的理论知识和临床工作经验。手术操作娴熟,擅长腔镜微创手术治疗妇科疾病,如腹腔镜宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌根治术,腹腔镜复杂子宫切除术,腹腔镜巨大子宫肌瘤剔除术,腹腔镜卵巢囊肿剥除术,宫腹腔镜治疗不孕症、子宫发育畸形及宫腔粘连等。参与国家及省级科研课题4项,获省、厅级科技成果奖4项,发表论文20余篇,其中SCI收录4篇,中华系列杂志及核心期刊等10余篇。

 

  贾艳艳,女,汉族,共产党员,副主任医师,硕士生导师,专业方向妇科肿瘤和妇科内分泌。2007年郑州大学七年制硕士毕业,同年留校于郑州大学第一附院妇科工作10余年,兼任中国医师协会生育调控专业委员会委员、河南省医学会妇科肿瘤分会青年委员、河南省医学会妇产科学分会妇科内分泌学组委员、中国妇幼保健协会妇幼微创分会宫腔镜学组青年委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员、中华预防医学会河南省分会盆底微创委员会委员。曾赴香港学习达芬奇机器人妇科微创手术治疗,于第三军医大学专修妇科肿瘤及盆底疾病的微创手术治疗,擅长应用腹腔镜等微创手术治疗妇科良恶性肿瘤及常见病多发病。在国内、外杂志发表学术论文10余篇。承担厅级课题一项,获得省厅级科研成果奖励数项。近年来多次在全国妇科微创会议上展播手术视频,获海峡两岸妇科腔镜手术比赛第二名、欧洲内镜协会中国地区妇科腔镜技术大赛二等奖。

 

  荣方方

  河南省肿瘤医院

  主治医师

  妇科肿瘤临床研究负责人

  河南省图形图像人工智能妇科委员会委员

 

  杨 立

  副教授,副主任医师

  硕士研究生导师

  郑州大学第三附属医院妇二病区副主任

  美国哈佛大学附属麻省总医院访问学者

  中国医师协会微无创专委会生育力保护学组秘书、中国妇幼保健协会妇科智能(AI)医学专业委员会委员、中国妇幼保健协会青年委员会委员、中国妇幼保健协会妇科肿瘤防治专业委员会委员、河南省医学会微创外科分会青年委员会副主任委员、河南省医师协会妇产科分会子宫内膜异位症学组副组长、河南省妇幼保健协会妇幼微创分会常务委员、河南省医学会妇产科肿瘤分会委员、河南省妇幼保健协会妇科肿瘤分会委员、河南省康复医学会妇产康复分会委员、河南省医院协会妇科肿瘤规范化诊治管理分会委员、河南省抗癌协会腹膜后肿瘤分会委员、河南省抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员


[责任编辑: 田晓飞]