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【健康科普访谈】杨金坡:免疫治疗是把“双刃剑” 这份不良反应处理指南请收好

发布时间:2024-01-12  来源:   
2024-01-12  健康大河南

  健康大河南讯:近年来,免疫治疗逐步成为肿瘤治疗的热门话题,大量数据和临床实践证实免疫治疗是一种有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗方式,但免疫检查点抑制剂(ICIs)相关毒性的出现也带来了新的临床问题和新的挑战。

  对此,本期节目我们特别邀请到河南省肿瘤医院呼吸内二科主治医师 杨金坡做客演播室,为我们讲一讲免疫治疗不良反应的相关知识。

  主持人:首先欢迎杨老师的到来,您先和观众朋友们打声招呼吧!

  嘉宾:主持人好!观众朋友们大家好!

  问题一:皮肤毒性是免疫治疗中可能引发的不良反应之一,请问杨老师,如果患者在免疫治疗期间引起白癜风该如何处理呢?

  免疫治疗引起的白癜风属于免疫治疗相关皮肤毒性,最常见于恶性黑色素瘤患者。一项回顾性研究纳入83例接受帕博利珠单抗治疗的恶性肿瘤患者(包括黑色素瘤、肺癌、前列腺癌等),结果显示白癜风的总发生率在8%-25%,且几乎都是黑色素瘤患者。更多的临床研究也显示由于免疫治疗所致的白癜风与预后良好显著相关,因此在临床实践中可以考虑继续免疫治疗。当然无论CSCO及NCCN相关的免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南未对白癜风这一特殊不良事件的管理进行推荐。而皮肤科相关指南对白癜风的管理已形成明确的诊疗意见,因此建议在发现相关病例时首先请皮肤科会诊。《白癜风诊疗共识(2021版)》指出,白癜风在选择治疗措施时,主要考虑因素包括病期(进展期与稳定期)、分型(节段型、非节段型、混合型、未定类型),以及严重程度评级等。基于以上因素综合判断后,在皮肤科医师协同下采取包括局部皮质类固醇、光疗及医学遮盖疗法等措施对免疫所致白癜风进行管理。我们也期待有更多的临床经验及真实世界数据为免疫相关的白癜风治疗提供依据。

  问题二:有患者在免疫治疗后期出现了口腔疼痛和多处的口腔溃疡,请问杨老师,免疫治疗引起的口腔炎有哪些处理措施呢?

  口腔炎是免疫治疗的不良反应之一,有时也归类为免疫相关皮肤毒性反应。一项荟萃分析显示,免疫所致的口腔炎发生率为3%。其中PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂发生率分别是6%、3%、2%。

  由于口腔炎在免疫及靶向等治疗过程中较为常见,因此需要全面的全程管理。主要包括以下五个方面:1,口腔炎相关知识的普及与宣教,因口腔炎较为常见,而肿瘤患者的管理未达到理想水平,因此加强知识普及和宣教很必要。2,保持口腔清洁卫生,肿瘤患者应当勤刷牙,并辅以含漱液漱口。传统牙刷对口腔清洁能力有限,更建议辅以牙线、冲牙器等工具进一步口腔清洁。同时辅以含漱液漱口,更能起到保持口腔清洁卫生之功效。3,补充微量元素,一般推荐患者口服复合维生素,口腔黏膜炎患者则尤其需要补充B族维生素,以帮助黏膜修复。4,营养支持 确保患者的营养支持也有助于口腔黏膜的修复。5,激素与对症治疗 依据口腔黏膜的严重程度进行分类管理,包括免疫治疗的停用与否和以类固醇激素为主的治疗等。类固醇激素、低剂量激光疗法,以及局部利多卡因有利于缓解疼痛。

  问题三:请问杨老师,肺部纤维化的患者进行免疫治疗是否会增加其肺炎发生的风险呢?您来讲讲吧!

  真实世界中免疫治疗出现更高的免疫相关性肺炎发生率,可能与更多患者存在肺部基础间质病变有关。基于有限的证据可以看出,肺部存在活动性炎症状态才是免疫治疗相关性肺炎的高危因素。单纯的纤维化不伴随炎症渗出状态并不会增加免疫相关性肺炎的风险,因此在临床实践中需要个体化识别和选择。

  问题四:在治疗期间已经发生了免疫相关肺炎的患者需要停止治疗吗?什么情况下能够进行免疫再挑战呢?杨老师。

  在免疫治疗相关肺炎治疗后,部分患者可根据临床具体情况考虑免疫治疗的再挑战。建议首先根据患者前期免疫治疗的疗效进行考量:前期免疫治疗取得完全缓解者,建议观察。前期疾病进展者,不在考虑接受免疫治疗。前期免疫治疗获得部分缓解或疾病稳定者可考虑再挑战。同时,也需要关注患者 初次免疫治疗相关肺炎的情况:对于1-2级毒性,激素治疗敏感者,考虑再挑战;部分3级毒性,激素治疗敏感且恢复良好者,考虑再挑战。建议再挑战前复查肺功能综合判断。对于肺基础疾病严重、激素治疗后吸收缓慢或一次免疫治疗后肺功能受损严重者,不建议再挑战。另外初次免疫治疗相关肺炎的发生时间也可能影响免疫再挑战的安全性。总之,建议在充分考量患者的免疫治疗效果、初始免疫治疗相关肺炎的严重程度、发生时间、肺功能状况及基础肺病史后,评估风险获益比,再确定是否再挑战。

  问题五:我们都知道,放化疗可能会引发肿瘤患者食欲不振、恶心等情况,杨老师,患者进行免疫治疗后是否也会食欲下降呢?

  免疫治疗引起食欲不佳/厌食的可能原因:1,各种抗肿瘤治疗不良反应,包括放化疗过程中出现的恶心、呕吐、腹泻等不良反应,同时免疫相关性的结肠炎、胰腺炎等也能够导致腹痛、恶心、纳差等。2,与免疫治疗所致其他脏器AE有关 包括免疫诱发的肝炎可能导致恶心、呕吐,厌食等,临床治疗还显示纳差可能与免疫所致的内分泌毒性相关。总结一下,接受免疫治疗的患者如果出现纳差,需要明确病因,尤其对于免疫联合化疗的治疗者,应当分析纳差是由化疗所致或由免疫联合化疗所致,通过胃镜、超声等手段进行病理诊断和免疫评估十分重要。在纳差管理方面,多学科团队形式指导下的对症治疗是当期普遍共识。

  问题六:杨老师,改善肠道微生物状态能否降低免疫治疗相关不良反应的发生率呢?您来讲讲吧!

  肠道微生物与机体免疫调节有重要关系。对接受伊匹木单抗治疗的34例转移性转移性黑色素瘤患者肠道菌群进行分析发现,免疫治疗前拟杆菌门菌种的丰度增加有助于预防免疫治疗相关结肠炎的发生。2021年一项纳入77例黑色素瘤患者的研究显示,在CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂治疗过程中,移植肠道拟杆菌可发现小鼠回肠损伤明显增加。这些结果提示,特定肠道微生物可预测黑色素瘤患者免疫联合治疗的不良反应。因此,对某些肠道菌群丰度进行调节,可明显减少免疫治疗相关AE的发生。

  问题七:请问杨老师,免疫治疗导致的肾炎及骨髓抑制应该怎样处理呢?

  随着临床上对免疫治疗应用的不断普及,免疫相关性肾损伤的发生率逐渐增加。停用免疫治疗并使用糖皮质激素治疗对免疫相关肾损伤患者有效,但并非适用于所有病例。在经验性糖皮质激素治疗期间,某些病理类型的急性肾损伤的治疗可能会延迟,并且合并感染、出血和其他糖皮质激素不良反应的风险更高。重要的是,一些患者会出现远端肾小管功能障碍并伴有多种电解质紊乱,例如低钾血症、低钙血症和低钠血症等。鉴于肿瘤患者肾损害的复杂因素,以及容易归因于其他原因的特异性表现,急性肾损伤的发病率可能被低估。因此,肾活检是金标准,早诊早治,经验性治疗也是非常重要的。免疫治疗过程中出现血液性毒性比较罕见,一旦出现,必须积极对症支持治疗,并进行骨髓穿刺活检明确病因,糖皮质激素早期足量治疗是关键。

  问题八:眼毒性属于较为罕见的免疫相关不良事件,请问杨老师,为什么会出现眼毒性?眼毒性该如何处理呢?

  免疫治疗相关的眼毒性属于罕见的免疫相关不良事件,国外文献报道最常见的眼毒性为葡萄膜炎,发生率低于1%,而国内北京协和医院单中心的使用经验表明免疫相关的眼毒性为黏膜相关病变为主,多表现为干眼症,葡萄膜炎相对罕见,少数需要与肺癌眼部转移相鉴别。而CSCO指南指出:应对葡萄膜炎、巩膜炎等眼毒性事件进行分级管理并需要眼科会诊。其中G1可继续ICI,G2需要暂停ICI,并配合眼科医师使用局部或全身糖皮质激素,G3-4则需要永久停用ICI,同时在建议或指导下使用局部或全身糖皮质激素。我国的眼科专家认为眼毒性的全身糖皮质激素使用剂量等原则与其他系统的irAE处理原则相似,毒性较轻者的全身糖皮质激素起始剂量可考虑0.5mg/(kg.d),毒性较重者的起始剂量最高可达2mg/(kg.d)。

  问题九:发生免疫相关肌炎和心肌炎的患者什么情况下能够免疫再挑战呢?需要考虑哪些因素?

  虽然有限的证据表明免疫治疗再挑战并未导致免疫相关的心肌炎的发生率及严重程度进一步上升,但这样的研究均为回顾性并且再挑战部分患者对免疫治疗药物和方案做出了调整,再次出现irAE时常常在G1即永久停用ICI。因此对于免疫治疗再挑战并未导致irAE的发生率及严重程度上升的结论应保持谨慎态度。首次治疗出现免疫治疗相关心肌炎的患者停药后经过治疗AE恢复至0-1级时是否重启免疫治疗需要充分考虑既往irAE的严重程度、器官和组织的重要性,以及前期免疫治疗的疗效。基于有限的证据,获得PR/CR的患者不建议免疫治疗的再挑战,而疗效为SD的患者除G2及以上心肌炎不再重启外,其余级别心肌炎可以再挑战。需要指出的是,由于证据数量和级别较低,临床决策需要个体化考虑。

  问题十:请问杨老师,免疫药物减量使用能否降低不良反应发生的情况呢?哪些患者可以考虑减量方案?

  免疫治疗药物剂量与irAE之间的关系因药物而异,研究显示,PD-1抑制剂帕博利珠单抗不同剂量的irAE并无明显差异,但CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的irAE呈剂量依赖性,所以需要根据具体药物分析。临床实践中出于用药安全的考虑,建议对老年患者和身体状况较差又准备进行ICI治疗的患者进行全面评估,包括体重及体力状态等,根据具体情况选择个性化的剂量方案。

  主持人结语:好的,非常感谢杨老师的精彩讲解,相信通过刚刚的分享,大家会更加了解免疫治疗不良反应的相关知识。免疫治疗的广泛应用极大改善了肿瘤患者的预后,但其潜在的相关毒性不良反应风险不容小觑,希望患者提高对免疫治疗相关毒性的关注,早诊断,早治疗,避免发展成重度不良反应危及生命。好了,本期节目到这里就结束了,感谢您的收看,我们下期节目再见!


[责任编辑: 卢雨禾]